Terapia dell'infertilità di coppia

Monitoraggio dell’ovulazione

Nella valutazione di base di una paziente sterile, lo studio dell’ovulazione rappresenta una tappa essenziale. L’accertamento di una regolare ovulazione deve essere effettuato in ogni paziente, anche se esiste una serie di patologie che si accompagnano quasi costantemente ad anovulazione e possono essere diagnosticate mediante altri esami ( es. dosaggi ormonali):

  • Anovulazione cronica da alterazioni dell’unità ipotalamo-ipofisi
  • Iperprolattinemia
  • Sindrome dell’ovaio policistico
  • Iper- o ipo-funzione surrenalica
  • Iper- o ipotiroidismo
  • Esaurimento ovarico precoce.

La diagnosi di ovulazione può essere posta mediante:

  • Determinazione quotidiana della temperatura basale (TB). La temperatura basale deve essere misurata correttamente, utilizzando sempre lo stesso termometro, a partire dal 1° giorno del ciclo mestruale, per via vaginale o rettale. L’avvenuta ovulazione è dimostrata da un innalzamento della temperatura corporea di 0,3-0,4 gradi, che si verifica in genere intorno al 14° giorno del ciclo; la successiva fase ipertermica è indicativa dell’attività del corpo luteo. Una curva termica ovulatoria è caratterizzata da: bifasicità, incremento termico di 0,3-0,4 gradi, fase ipertermica di 12-14 giorni.
  • Monitoraggio ecografico. Prevede controlli ecografici seriati a partire dal 8°-10° giorno del ciclo, così da evidenziare la presenza di un follicolo preovulatorio e, successivamente, la sua scomparsa e la presenza di una falda liquida a livello del cavo del Douglas, indicativa dell'avvenuto scoppio del follicolo stesso.
  • Biopsia endometriale. Deve essere eseguita in fase luteale tardiva mediante la tecnica della biopsia-aspirazione; l’evidenziazione di un endometrio di tipo secretivo sincrono con la fase del ciclo depone per una avvenuta ovulazione (Figura).
  • Dosaggio del progesterone. Si effettua un dosaggio plasmatico del progesterone in fase luteale; valori > 10 ng/l in genere indicano una avvenuta ovulazione.

Induzione della superovulazione

Lo scopo della stimolazione ovarica è di avere a disposizione un numero multiplo di ovociti al momento dell’inseminazione. I farmaci impiegati per l’induzione della superovulazione sono:

  • Citrato di clomifene
  • Gonadotropine menopausali umane
  • Gonadotropine ricombinanti.

Il meccanismo di azione di tali farmaci consiste nel mantenimento di livelli elevati di FSH nella fase follicolare precoce del ciclo, che permettono la selezione di follicoli multipli dalla coorte di follicoli in crescita, e, di conseguenza, una ovulazione multipla.

Il citrato di clomifene ha un effetto anti-estrogeno, ed inibisce in tal modo il feed-back negativo degli estrogeni sul rilascio ipofisario di gonadotropine; il suo effetto è pertanto l’incremento dei livelli di FSH durante la fase follicolare precoce del ciclo, che permette di salvare dall’atresia vari follicoli del pool dei follicoli in crescita. Un limite dell’impiego di tale farmaco è rappresentato dagli effetti potenzialmente avversi della sua azione anti-estrogenica su muco cervicale, endometrio e tube; inoltre il suo impiego appare associato ad un aumento del numero di aborti precoci, forse collegato al ridotto spessore endometriale, e del numero di gravidanze extrauterine, probabilmente dovuto all’alterata motilità tubarica. Tuttavia il citrato di clomifene ha il vantaggio di costi notevolmente ridotti e di una maggiore manegevolezza, nonché una migliore compliance da parte della paziente. Il citrato di clomifene può essere impiegato da solo o in associazione con le gonadotropine; in quest’ultimo caso, può esserci il vantaggio di ridurre la quantità di gonadotropine da somministrare per ottenere una stimolazione ottimale: il citrato di clomifene stimola infatti un aumento precoce di gonadotropine endogene, a cui si aggiungono successivamente le gonadotropine esogene.

Effetti collaterali talvolta legati all’uso di tale farmaco sono:

  • Vampate di calore
  • Alterazioni visive
  • Cefalea

Le gonadotropine menopausali sono gonadotropine estratte dalle urine di donne in post-menopausa e sottoposte a trattamento di purificazione; i composti inizialmente disponibili contenevano sia LH che FSH in eguali concentrazioni, e solo in un secondo momento si è ottenuto FSH puro.

Oggi in realtà i farmaci più impiegati sono rappresentati dalle gonadotropine ricombinanti, ottenute mediante metodiche di ingegneria genetica con tecnologia ricombinante, che, rispetto alle gonadotropine menopausali, sono dotate di una maggiore purezza, con conseguente minor rischio di reazioni allergiche, maggiore omogeneità dei lotti, maggiore attività specifica e maggiore contenuto proteico totale.

La somministrazione dei farmaci sopra elencati viene iniziata in fase follicolare precoce del ciclo, in genere al 2°-3° giorno, ad un dosaggio variabile in base alle caratteristiche della paziente; successivamente viene effettuato un monitoraggio ecografico, mediante ultrasonografia transvaginale, ed, eventualmente, ormonale, che permettono di valutare la risposta alla stimolazione ovarica e di modificare la terapia in base alle esigenze. Nel momento in cui viene evidenziata la presenza di almeno un follicolo preovulatorio di diametro >18 mm, si somministra la gonadotropina corionica o hCG, che induce l’ovulazione mediamente 36 –38 ore dopo la sua iniezione, e ci indica pertanto con relativa sicurezza il momento in cui eseguire l’IUI; in alternativa, si può attendere l’insorgenza del picco spontaneo dell’LH, programmando i rapporti 24-36 ore dopo il suo inizio.

In genere viene anche utilizzata una terapia di sostegno della fase luteale, nonostante non sia stata dimostrata la sua assoluta necessità con questo tipo di trattamento; tale terapia prevede la somministrazione di hCG o progesterone.

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